Çok sayıda otorite tarafından tüm zamanların en iyi ağır sıklet boks şampiyonu olarak kabul edilen Muhammed Ali, asıl çıkışını 1960 Roma Olimpiyatları'nda hafif ağır sıklette altın madalyaya ulaşarak yaptı. Zaferinin sonrasında gittiği bir restorana ten rengi nedeniyle alınmamasına kızan Ali, kazandığı altın madalyayı Ohio Nehri'ne fırlattı. ABD'li boksör, emekliye ayrılmasından yıllar sonra olimpiyat ateşini taşıdığı 1996'da Atlanta'da düzenlenen oyunlarda aldığı ödülle, kaybettiği madalyaya yeniden kavuştu.

İlk profesyonel maçında 29 Ekim 1960'ta Tunney Hunsaker'ı yenen Muhammed Ali, aralarında döneminin önemli boksörleri Tony Esperti, Jim Robinson, Donnie Fleeman, Alonzo Johnson, George Logan, Willi Besmanoff, Lamar Clark, Doug Jones ve Henry Cooper'ın da yer aldığı rakiplerini de mağlup etti. Profesyonel boks hayatının ilk üç yılı boyunca ringde çıkmış olduğu 19 maçın 15'ini nakavtla kazanan Ali, hızlı yükselişiyle boks camiasının ise dikkatini çekti. Müsabakalarda alaycı ifadeler kullanarak psikolojik açıdan rakiplerinin üzerinde baskı kurmasıyla ünlenen Muhammed Ali, dönemin ağır sıklet boks şampiyonu Sonny Liston ile unvan maçına 25 Şubat 1964'te Miami'de çıktı. Karşılaşma öncesinde düzenlediği basın toplantısında ünlü "Kelebek gibi uçarım, arı gibi sokarım" ifadesini kullanan Ali'nin performansı, kesin favori olarak gösterilen ABD'li Liston karşısında büyük bir heyecan uyandırdı.

Liston'un 7. rauntta aldığı darbelerin sonrasında devam edememesi üzerine galip ilan edilen Muhammed Ali, bu durumda ilk altın kemerine henüz 22 yaşında uzandı. Liston ile 1965'in mayıs ayı içerisinde rövanş maçına çıkan Muhammed Ali, ilk rauntta neredeyse 2 dakika içinde rakibini devirerek unvanını korumuştur. Muhammed Ali'nin rakibinin devrilmesine yol açan darbesi o kadar hızlıydı ki boks tarihine "hayalet yumruk" olarak geçti. Muhammed Ali, amatör olarak katıldığı 167 maçın 161'ini kazanarak bu alanda büyük bir rekora imza attı. Profesyonel döneminde yapmış olduğu 61 maçta yalnızca 5 kez yenilen, olimpiyat ve dünya şampiyonu olan Muhammed Ali, 37'si nakavt olmak üzere 56 maçını kazandı.

Henüz 22 yaşındayken 1964'te Sonny Liston'u yenip en genç dünya ağır sıklet boks şampiyonu olan Muhammed Ali, zaferinin sonrasında İslam dinini seçti. Ali'nin İslam dinine ilgisi, Wallace D. Fard Muhammad tarafından ABD'de kurulan "İslam Milleti" adlı siyahi harekete 1964'te katılmasıyla ortaya çıktı. İlk olarak kendisine "Cassius X" adını veren ünlü boksör, ardından Muhammed Ali adını seçerek Müslüman olduğunu açıkladı. Ali, dönemin Afro-Amerikan Müslüman siyasi temsilci ve insan hakları savunucusu Malcom X ile yakın ilişkiler kurarken, İslamiyet'in doğru tanınması ve yaygınlaşması amacıyla çeşitli çalışmalarda bulundu. Siyahilerin çok sayıda temel haktan mahrum olduğu 1960'ların ABD'sinde aynı zamanda Müslüman da olan Muhammed Ali, ABD hükümeti tarafından 1966'da acil koduyla Vietnam Savaşı'na çağrılmıştı. "Vietnamlılar bana hiçbir kötülük yapmadılar ki onlarla savaşayım." diye söyleyerek Vietnam Savaşı'na gitmeyi reddeden Ali, 5 yıl hapis ve 10 bin dolar para cezasına çarptırıldı, lisansı, pasaportu ve unvanları elinden alındı. Kararı ABD Yüksek Mahkemesinde temyiz eden Ali, 3,5 yıl boyunca bokstan uzak kaldı ve dava süresince ciddi maddi sıkıntı içerisine girdi. 1971'de Yüksek Mahkemedeki temyiz davasını kazandı. Muhammed Ali, 1972 ve 1988 yıllarında iki defa Hacca gitti.

1971'de Joe Frazier ile "asrın maçı" olarak adlandırılan müsabakaya çıkmış olan Muhammed Ali, profesyonel boks kariyerinde ilk defa bir maçı kaybetti. Muhammed Ali, aynı yıl bir kez daha karşılaştığı Joe Fraizer'ı bu kez yenerek dünya ağır sıklet boks şampiyonu unvanını geri kazandı. Muhammed Ali, 1977'de Leon Spinks'e yenildi fakat bir yıl sonra rakibini yenerek dünya şampiyonluğunu 3 kez elde eden ilk boksör olarak tarihe adını altın harflerle yazdırdı. Efsane boksör, 1978'de boksu bıraktığında dünya şampiyonu unvanına sahipti. 1984 yılında Parkinson hastalığına yakalanmasına rağmen bunu gizleyip büyük para karşılığı iki maç daha yapan Muhammed Ali, bunları ise kaybetti.

1984 yılında, dönemin ABD Başkanı Ronald Reagan'ın yeniden seçilebilmesi adına kendisine destek verdiğini açıklamıştı. 1991 yılında Körfez Savaşı zamanında Irak'a gitti ve Amerikalı rehinelerin serbest bırakılmasını müzakere etmek amacıyla Saddam Hüseyin ile bir araya geldi. 17 Kasım 2002 tarihinde, "Birleşmiş Milletler (BM) Barış Elçisi" olarak Afganistan'a gitti. BM özel konuğu olarak üç günlük bir iyi niyet misyonu kapsamında Kabil'de bulundu. 27 Temmuz 2012 tarihinde Londra'da, 2012 Yaz Olimpiyatları açılış töreninde olimpiyat bayrağını taşıdı. Parkinson hastalığı yüzünden stadyumda bayrağı taşıyamayacak hale geldiğinde eşi Lonnie, ayakta durmasına yardımcı oldu. 1996 Atlanta Olimpiyatları'nda da olimpiyat ateşini yaktı ve aynı olimpiyatlarda, 1960 yılında kazandığı ve nehre attığı altın madalyası düzenlenmiş olan bir törenle kendisine tekrar verildi. Parkinson hastalığı yüzünden uzun süre boyunca Michigan'daki çiftliğinde gözlerden uzak yaşamayı tercih eden ünlü boksör, ringlerde 20 yıldır ağzından düşürmediği "Bütün zamanların en iyisiyim" lafını ispatlayarak bir efsane haline gelmişti. Farklı dönemlerde dört evlilik yapan Ali'nin toplam 9 çocuğu oldu. Ünlü boksörün hayatı ise, Hollywood tarafından 2001 yılında beyaz perdeye de uyarlandı. ABD'li ünlü aktör Will Smith'in başrolünde oynadığı "Ali" adlı yapım, büyük yankı uyandırdı. Uzun süre boyunca Parkinson hastalığı ile mücadele eden Muhammed Ali, solunum yolu rahatsızlığından dolayı tedavi gördüğü Arizona'nın Phoenix şehrindeki bir hastanede 3 Haziran 2016 günü yaşamını yitirdi.